临床抗菌药物后效应(PAE)作用的探讨研究

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临床抗菌药物后效应(PAE)作用的探讨研究

抗生素后效应(Postantibiotic Effects，PAE) 是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。早在40年代,就有人发现此现象,但到70年代才对PAE现象下了定义。近十几年来，国内外对PAE的研究愈渐深入和广泛，并将之作为评价抗生素的重要参考依据，用以指导临床抗感染性疾病的治疗。

1 PAE的产生机制

关于PAE的产生机制，目前尚不完全清楚，可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合，使细菌恢复再生的间时延长。一般认为PAE与各类抗生素的作用机理有关。

1.1 β-内酰胺类 此类药物与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白( PBPs ) 结合，从而抑制细胞壁粘肽的合成，造成细菌的细胞壁缺损，菌体变形，甚至溶解、死亡。药物去除后，细菌的细胞壁的合成与细胞分裂则依赖于新合成的PBPs作用，因此呈现PAE。

1.2 氨基糖苷类、四环素类、大环类酯类和氯霉素类 这些抗生素各自结合到细菌核糖体70s的30s亚基或50s亚基上，造成mRNA密码错译、移位或阻断，从而抑制蛋白质合成，因而此类药物的PAE代表了恢复核糖体功能及蛋白质合成的时间。

1.3 氟喹诺酮类 此类药物与细菌的DNA回旋酶结合，药物与DNA回旋酶亚基A结合，从而抑制酶的切割与连接功能，阻止DNA复制作用。当药物消除后，细菌回旋酶功能的恢复呈现PAE。

2 影响PAE的因素

目前几乎发现所有抗生素都具有不同程度的PAE，并且PAE与下列因素有关：

2.1 抗生素的种类 例如头孢孟多、头孢唑啉、头孢哌酮、青霉素G、红霉素、庆大霉素、克林霉素及万古霉素的浓度大于MIC。

接触时间为1.1～3.8h时，它们对金黄色葡萄球菌的PAE分别为3.9、1.2～4.5、4.6、1.4、7.1、6.8、3.4及4.9h，即不同抗生素对同种微生物的PAE是不同的。

2.2 抗生素的浓度与接触时间 例如萘替米星的浓度分别在0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 ug•Ml-1 时,对大肠杆菌的PAE分别为1.0、2.4、3.9、6.1和7.1h。环丙沙星与绿脓杆菌接触0.5、3.0h后PAE分别为0.9、5.8h。有实验表明，测定环丙沙星对绿脓杆菌的PAE时发现，2MIC浓度接触60min、4MIC浓度接触30min与8MIC浓度接触15min时的PAE无显著性差异。提示PAE的长短在一定范围内与抗生素浓度及接触时间长短呈相关性，增加浓度或延长接触时间均能延长PAE。 2.3 细菌的种类、接种量 例如头孢西丁在4MIC浓度时接触2h对化脓性链球菌的PAE超过10h。而当15MIC浓度时接触2h对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡它莫拉氏菌的PAE则分别为1.1～ 3.4、1.0～1.1和1.5～1.8h。有实验表明，环丙沙星对大肠杆菌的PAE随菌液浓度的增加而明显减少。

2.4 其他因素 体内PAE与机体的病理生理状态、药物代谢动力学的变化、免疫功能、感染部位、组织pH值等有关。

3 PAE的临床意义

随着对PAE研究的深入，从根本上改变了抗生素只有超过MIC或MBC才能达到有效抑菌或杀菌的传统观念。而应把PAE与有效血浓度、半衰期、清除率等药动学参数视为同等重要的地位。

3.1 在制定给药时间间隔时，可在维持MIC或MBC的时间上加上PAE，从而延长给药时间间隔。

3.2 根据PAE与药物浓度呈相关性原理。在临床用药时，采取增大单次给药剂量，减少给药次数，可获得更佳疗效，降低毒副反应，同时还能降低医药费用。有研究表明，庆大霉素采用每日1次给药与每日3次给药相比，临床疗效分别为91%与78%，肾毒性分别为5%与24%，耳毒性无明显差异。同样的道理，青霉素采用大剂量冲击疗法或间隔静脉滴注给药疗效明显优于持续慢速静脉滴注给药，同时青霉素的PAE还弥补了其半衰期短、消除快的缺点。

3.3 由于PAE作用使细菌生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞识别、吞噬，产生与白细胞吞噬作用相协同的杀菌作用，从而证实感染性疾病的治愈往往需要抗生素与机体免疫机制的协同作用。

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